Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS , August 2004)
Statistischer Steckbrief
(das Studien-Zertifikat des Grundversorgers "von unten nach oben" bzw.
ein Plädoyer für eine einheitliche Kurzdarstellung von Studienresultaten)
Die Hinzugabe von 10 mg Atorvastatin (Sortis) pro Tag (zusätzlich zu einer zur adäquaten Lipidkontrolle notwendigen Statintherapie bei durchschnittlich 9% der Patienten im Placeboarm, Verumarm diesbezüglich leider nicht genau beschrieben) führte zur einer signifikanten Reduktion kardiovaskulärer Erstmanifestationen (Primäre Endpunkte 83/1428 Verum vs 127/1410 Placebo) während einer Studienlaufzeit von median 3.9 Jahren bei Typ-2-Diabetikern mit vergleichbarer Blutzucker-Einstellung (durschnittliches HbA1c 7.81% Placebo vs. 7.87%), Lipidkontrolle (LDL 3.02 Placebo vs 3.04 mmol/l Verum) und Blutdruckeinstellung (144/83 mmHg Verum und Placebo).
Primärer Endpunkt waren das Auftreten einer der folgenden tödlichen oder nicht tödlichen kardiovaskulären Krankheiten (fatal/non fatal CVD, "schwere Herzkreislaufkrankheiten", in der Tabelle unten mit "krank" k bezeichnet): akutes koronares Ereignis, koronare Intervention oder Stroke.
In die Studie eingeschlossen wurden Patienten, deren Typ-2-Diabetes seit mindestens 6 Monaten bestand und zudem mindestens einer der folgenden Risikofaktoren vorlag: Hypertonie ≥ 140/90 mmHg, Retinopathie, Maculopathie, Mikro-& Makroalbuminurie oder aktives Rauchen (≥ 10 Zigaretten/d).
Von der Studie ausgeschlossen wurden Patienten mit anamnestischen CVD's (St.n. Myokardinfarkt, Angina pectoris, coronaren Eingriffen, Strokes und schweren, operationsbedürftigen art. Verschlusskrankheiten), schlechter BZ-Einstellung (HbA1c > 12%), Hyperlipidämie (LDL > 4.14 , TGL > 6.78 mmol/l) oder einer Niereninsuffizienz (Creatinin > 150 µmol/l) .
| CARDS | "krank" k | "gesund" g |
QuerSumme |
Risiko Rate (risk) |
Risiko Odds (hazard) |
Hypothesen testen mit Fisher's exact Test |
Chi2-Test |
|---|---|---|---|---|---|---|---|
|
Verum : Atorvastatin 10mg/d x 3.9 J |
mk 83 |
mg 1345 |
QS1=mk + mg 1428 |
R1=mk/QS1 0.0581 [0.0471;0.0715] |
H1=mk:mg 0.0617 |
||
| Placebo : |
ok 127 |
og 1283 |
QS2=ok+og 1410 |
R2=ok/QS2 0.0901 [0.0762;0.1061] |
H2=ok:og 0.0990 |
Signifikanztest H0 ablehnen |
|
|
SenkrechtSumme SS : Hypothese H0 "Urne" |
SS1=mk+ok 210 |
SS2=mg+og 2628 |
TOTAL 2838 |
PV=SS1/TOTAL 0.0740 [0.0649;0.0842] |
PV=SS1:SS2 0.0799 |
Fisher's p = 0.000716 Fehler 1.Art α = 0.000716 2α= 0.001432 Sicherheit 1-α = 0.999284 |
Χ2 = 10.106909 p(2α) <0.005 , >0.001 |
|
Odds O und Risiko- Relationen |
O1=mk:ok 0.6535 |
O2=mg:og 1.0483 |
Odds Ratio OR=O1/O2 0.6234* [0.4679;0.8307] |
Relatives Risiko RR=R1/R2 0.6448** [0.4943;0.8425] |
Hazard Ratio HR=H1/H2 0.6232* wie OR |
||
|
δ-Kollektiv hypothetisches "Placebo mit H0-Aequivalenz" |
δk_A 104 |
δg_A 1306 |
δQS_A 1410 |
δR_A 0.0738 [0.0612;0.0886] |
Aequivalenztest HA ablehnen bzw. H0 beibehalten |
||
|
Verum + δ-Kollektiv Hypothese HA |
SS1_A 187 |
SS2_A 2651 |
TOTAL_A 2838 |
PV_A 0.0659 [0.0573;0.0756] |
Fisher's p = 0.054381 power 1-β = 0.945619 Fehler 2.Art β = 0.054381 |
** Rundungsfehler. Der wahre Wert von RR (relative Risk) berechnet sich durch die Division der Kreuzprodukte (mk*QS2)/(ok*QS1), als Kettenrechnung 83*1410/127/1428 = 0.645305..
Die Mathematische Beziehung zwisch den "Risikowährungen" risk (R, die gewohnte Denkweise im deutschsprachigen Raum) und odds (O, vor allem angelsächsischer Raum)
gilt aber nicht für deren Risikorelationen RR und OR !!
| Risiko-Relationen | Risiko (risk, R) | Risiko (hazard, H) | Kennzahlen für Primären Endpunkt im Reprint-Artikel |
|||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Relatives Risiko |
Relative Risk R1/R2 RR = 0.6453 [0.4943;0.8425] |
Hazard Ratio HR = 0.6234 [0.4679;0.8307] |
HR = 0.63 [0.48;0.83] |
|||
| Relative Risikoreduktion |
Relative Risk Reduction (R2-R1)/R2 = 1-RR RRR = 0.3552 |
Relative Hazard Reduction (H2-H1)/H2 = 1-HR RHR = 0.3768 |
RHR = 0.37 [0.17;0.52] |
|||
| Absolute Risikoreduktion |
Absolute Risk Reduction R2-R1 ARR = 0.0320 |
Absolute Hazard Reduction H2-H1 AHR = 0.0373 | nicht erwähnt | |||
| Number Needed to Treat |
1/ARR NNT = 31.25 |
1/AHR NNT = 26.81 |
NNT = 27 |
Analog der Finanzwelt, die die Ertragskraft eines Konzerns auf verschiedenen Ebenen (EBIT, EBITD oder EBITDA) beschreibt und man sich Klarheit darüber verschaffen muss, welchen Parameter genau nun man eigentlich beim Studium von Konzernbilanzen beurteilt, sollte man sich in der Risikostatistik bei der Bewertung einer so zentralen Kennzahl wie die NNT Klarheit verschaffen, in welcher Risiko"währung" (Risk bzw. Odds oder Hazard) diese berechnet wurde. Wenn also der Begriff "AHR" (absolute Hazard Reduction) in den Studien üblicherweise nie oder einfach unter dem Begriff ARR (absolute Risikoreduktion) angewandt wird, wäre es vielleicht an der Zeit, diesen (sofern man mit Hazards rechnet) an Stelle von ARR zu benutzen. Zur Veranschaulichung, welch unterschiedliche Werte je nach gewählter "Risikowährung" die zentralen Kenngrössen NNT und RRR annehmen können, bediene man sich des folgenden Risikokalkulators.
RISIKOKALKULATOR : Anhand der beiden Risikokennzahlen RRR und NNT lässt sich die Risikosituation adäquat beschreiben. Die Relative Risikoreduktion (RRR) ist ein Mass für die Wirkungseffizienz (bzw. das Schadenspotential bei negativen Werten) eines Medikaments. Die Number Needed to Treat (NNT) ist ein Allokationsmass, das von der Grösse des Bezugsrisikos (R2 bzw. H2, Plazebo) abhängt ("Inzidenz-Abhängigkeit von NNT"). Sie gibt an, wie viele Patienten behandelt werden müssen, bis ein Endpunktereignis eintritt. Eine negative NNT entspricht einer Number Needed to Harm (NNH). Die Berechnung dieser Kennzahlen in der Odds-Währung (hazard) überzeichnet gegenüber deren Berechnung in der Risk-Währung die Wirk-/Nebenwirkungspotenz eines Medikamentes.
• Bei der Bewertung von statistischen Risiken sollte man sich unbedingt Klarheit darüber verschaffen, in welcher Risiko-Währung "Risikoraten (risk) bzw. Risiko-Odds (hazard)" sie berechnet wurden. Dies gilt besonders für die Gewichtung der relativen Risikoreduktion (RRR, Wirkparameter) und der Numbert-to-Treat (inzidenzabhängiger Allokationsparameter).
• Eine statistische Studienbewertung allein aufgrund des Signifikanz-Testes ohne Kenntnis von β-Fehler und power ist unvollständig.
BEMERKENSWERTES zum Studieninhalt :
• Bei Fällen mit einem ≥3-fachen Transaminasen- oder einm ≥ 10-fachen CPK-Anstieg wurde die Prüfmedikation abgesetzt. Totz dieser hoch angesetzten Sicherheitsschranken wurden keine Rhabdomyolysen registriert. Die Statine waren ingesamt jedoch nicht maximal dosiert.
• Die Frage, ob die zur Lipidkontrolle notwendige Basistherapie in Verum- und Placebogruppe evt. nicht doch ein schwerwiegender "Confounder" darstellt, ist in der mir voliegenden Studienveröffentlichug nicht eindeutig beantwortet.
FAZIT :
Gute Studie mit übersichtlich präsentiertem Zahlenmaterial von eindeutiger Signifikanz bei hoher Power, welche die Verumgruppe gegenüber einem hyothetischen Plazeborisiko bis hinab zu 104/1410 noch zu unterscheiden vermag. Als Orientierung: üblicherweise werden im Aequivalenztest Fehler 2.Art von 10-20% akzeptiert. Die Studie wurde so denn auch 2 Jahre früher als geplant beendet.
Spezialarzt FMH für Innere Medizin
Ziegelfeldstr. 30 , CH-4600 OLTEN
franzackermannball@freesurf.ch
11.09.2005